一般認(rèn)為，美國(guó)是世界上新藥審批最嚴(yán)格和規(guī)范的國(guó)家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，5億美元的研發(fā)資金、15年的研發(fā)時(shí)間投入才能將一個(gè)新藥從試驗(yàn)室走入市場(chǎng)。

在5000個(gè)臨床前化合物中大約只有5個(gè)化合物可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而這5個(gè)化合物中只有1個(gè)才能被批準(zhǔn)用于臨床治療病人，成為真正的藥物。從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的新化合物發(fā)展成為一個(gè)治療疾病的藥物，一般來(lái)說(shuō)需要經(jīng)過(guò)如下開發(fā)階段：

一、新藥的發(fā)現(xiàn)

確認(rèn)靶點(diǎn)和生物標(biāo)記

現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對(duì)疾病的機(jī)理了解更加準(zhǔn)確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。

確定先導(dǎo)化合物

一旦選定了藥物作用的靶標(biāo)，藥物化學(xué)家首先要找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作用的化合物。目前我們常用的方法是跟蹤國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)某一靶標(biāo)的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計(jì)出更優(yōu)秀的化合物。。

構(gòu)效關(guān)系研究

圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成大量新化合物，通過(guò)對(duì)所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

候選藥物選定

通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來(lái)的滿足基本生物活性的最優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開發(fā)。此時(shí)，從事新藥發(fā)現(xiàn)的藥物化學(xué)家工作暫告結(jié)束。

二、臨床前研究

候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進(jìn)入開發(fā)階段，藥物開發(fā)第一階段的目標(biāo)就是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監(jiān)部門提交“實(shí)驗(yàn)用新藥”申請(qǐng)。

化學(xué)、制造和控制

新藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)，這是一個(gè)不斷改進(jìn)、完善的過(guò)程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究，要求越快越好。只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會(huì)采用。

隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，工藝部門會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)全新合成路線，開發(fā)合理生產(chǎn)工藝來(lái)滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求。

藥代動(dòng)力學(xué)

主要是了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄，這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥(口服、吸入、針劑)，給藥頻率與劑量。

安全性藥理

為了證明該化合物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性，同時(shí)評(píng)估藥物對(duì)療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對(duì)心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

毒理研究

毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗(yàn)證是否有療效，尤其是對(duì)一些抗癌藥，有些耗時(shí)費(fèi)錢的毒理實(shí)驗(yàn)(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗(yàn)階段再進(jìn)行。

制劑開發(fā)

制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時(shí)方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。而隨著項(xiàng)目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來(lái)越全面。

以上內(nèi)容統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟不是嚴(yán)格按照上述這個(gè)順序展開，而是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。

三、臨床研究

當(dāng)一個(gè)化合物通過(guò)了臨床前試驗(yàn)后，需要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請(qǐng)(IND)，以便將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。在美國(guó)，如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA(食品藥品監(jiān)督管理局)沒有駁回申請(qǐng)，那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。在中國(guó)則需要獲得CFDA(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局)正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)

在新藥開發(fā)過(guò)程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn)，稱之為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20-100名正常和健康的志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少)。

在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量(隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥)的藥物試驗(yàn)于健康志愿者，住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù)。

仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。同時(shí)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料;以及藥物最高和最低劑量的信息。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)

為了證實(shí)藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗(yàn)。 Ⅱ期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100-500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)，獲得藥物治療有效性資料。

將試驗(yàn)新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況。因?yàn)樗幬镌诨疾顟B(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對(duì)那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)一般通過(guò)隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)(根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計(jì)形式)，對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，并為設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)

三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。

Ⅲ期的臨床試驗(yàn)通常需 1000-5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。

該階段試驗(yàn)一般將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑(不含活性物質(zhì))或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對(duì)照和雙盲法試驗(yàn)(醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑)，在更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。

最后，根據(jù)分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性(或安全性)，決定新藥是否優(yōu)于或不差于市場(chǎng)現(xiàn)有的“老藥”。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分，無(wú)疑是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最重要的一步，一般持續(xù)好幾年。

四、新藥申請(qǐng)

完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá)100000 頁(yè)，甚至更多!

FDA應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)，但是往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。中國(guó)藥監(jiān)局預(yù)期縮短審批時(shí)間。

五、批準(zhǔn)上市

新藥申請(qǐng)一旦獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。新藥持有人還須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物藥監(jiān)部門還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測(cè)其長(zhǎng)期副作用情況。

如果能夠走到這一步，暫時(shí)可以說(shuō)是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無(wú)幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無(wú)憂了。

六、IV期臨床研究

藥物在大范圍人群應(yīng)用后，需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)修訂藥物使用說(shuō)明書。這一階段研究還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有：藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌。

如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求加注警告說(shuō)明，甚至下架。如Merck的抗關(guān)節(jié)炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)于2004 年“主動(dòng)”撤離市場(chǎng)。

漫長(zhǎng)的研發(fā)歷程大大提高了新藥上市的門檻，而一旦新藥研發(fā)成功，就可以迅速搶占市場(chǎng)，在為病患者帶來(lái)福音的同時(shí)產(chǎn)生巨大的利益回報(bào)。總而言之，新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，高投入，當(dāng)然也是高回報(bào)的行業(yè)。研發(fā)周期長(zhǎng)，涉及多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。新藥研發(fā)要求新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)各專業(yè)職能部門必須配套合理，各專業(yè)人員必須做好各自的本職工作，又必須注重各專業(yè)間的配合以及與藥監(jiān)局的及時(shí)溝通。只有這樣研發(fā)歷程才可以按計(jì)劃有序進(jìn)行。

來(lái)源聲明：文章來(lái)源于青峰藥圈，由愛杭基金編輯，版權(quán)歸原作者所有。

版權(quán)聲明：部分推送文章未能與原作者取得聯(lián)系，若涉及版權(quán)問(wèn)題，煩請(qǐng)?jiān)诤笈_(tái)聯(lián)系我們，以便我們及時(shí)處理。